• 貧血は世界で最も罹患率の高い疾患であるが、輸血やエリスロポエチンなどの既存治療法の効果はしばしば限定的である。我々は代謝酵素の抑制により、赤血球産生が促進される事を発見し、新たな貧血治療戦略を見出した。さらに、同酵素活性をモニターできる人工遺伝子を開発し、スクリーニング系を確立している。

産学連携により、この新しい制御機構を標的とする低分子化合物等の探索・評価を迅速に進め、斬新な貧血治療薬の開発へとつなげたい。また、ドラッグリポジショニングの可能性についても共同で検討していきたい。

• 近年、抗体医薬の開発が活発であるが、既存の抗体医薬品は正常組織にも発現するタンパク質に対する抗体であり、副作用が問題になる。この問題を解決するため、腫瘍細胞の特異的糖タンパク質、糖鎖、変異型タンパク質などの分子標的に対する特異的モノクローナル抗体を効率的に産生する技術を開発した。この技術により開発した抗体は腫瘍特異的であるため、副作用を低減した抗体医薬の開発を促進させることができる。

腫瘍マーカーや抗体医薬の開発を飛躍的に加速させる。

• McH/lpr-RA1マウスは、MRL/lprとC3H/lprマウスに由来するリコンビナントコンジェニックマウスで、関節リウマチ、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群に類似した骨破壊や関節強直、血管炎、唾液腺炎を高頻度に発症します。一方McH/lpr-RA1は、MRL/lprにみられるような全身のリンパ節腫脹や重篤な腎炎の発症はみられませんので、繁殖・維持が容易で長期の薬剤投与実験も可能です。

膠原病の診断・治療薬の開発。免疫チェックポイント阻害剤による免疫学的有害事象の発症メカニズムの解明と発症予防薬の開発等に応用可能で、製薬会社、検査試薬会社等との産学連携が可能である。

• McH/lpr-RA1マウスは、MRL/lprとC3H/lprマウスに由来するリコンビナントコンジェニックマウスで、関節リウマチ、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群に類似した骨破壊や関節強直、血管炎、唾液腺炎を高頻度に発症します。一方McH/lpr-RA1は、MRL/lprにみられるような全身のリンパ節腫脹や重篤な腎炎の発症はみられませんので、繁殖・維持が容易で長期の薬剤投与実験も可能です。

膠原病の診断・治療薬の開発。免疫チェックポイント阻害剤による免疫学的有害事象の発症メカニズムの解明と発症予防薬の開発等に応用可能で、製薬会社、検査試薬会社等との産学連携が可能である。

• 貧血は世界で最も罹患率の高い疾患であるが、輸血やエリスロポエチンなどの既存治療法の効果はしばしば限定的である。我々は代謝酵素の抑制により、赤血球産生が促進される事を発見し、新たな貧血治療戦略を見出した。さらに、同酵素活性をモニターできる人工遺伝子を開発し、スクリーニング系を確立している。

産学連携により、この新しい制御機構を標的とする低分子化合物等の探索・評価を迅速に進め、斬新な貧血治療薬の開発へとつなげたい。また、ドラッグリポジショニングの可能性についても共同で検討していきたい。

• 慢性腎臓病は病態が複雑ですが、共通して腎臓が線維化することから、線維化が治療標的として注目されています。腎線維化は線維芽細胞が筋線維芽細胞に形質転換することによって進行しますが、私たちは、この形質転換は可逆的であり、線維化は治療可能であることを見出しました。また、腎臓の筋線維芽細胞に由来する細胞株「Replic細胞」を樹立し、Replic細胞が線維芽細胞の性質を回復する条件を同定しました。

線維化した腎臓の筋線維芽細胞に由来するReplic細胞株を元の線維芽細胞に戻す化合物や遺伝子を探索することにより、腎臓線維化および慢性腎臓病の革新的医療の開発につながる。

• 種々の先天性代謝異常や肝胆道系疾患によってコレステロールの恒常性が破綻すると、体液中のコレステロール代謝物プロファイルが変化し、増加した代謝物が抱合体として血液や尿中に現れる。抱合形式毎に特徴的なフラグメントパターンを活用し、LC/ESI-MS/MS を用いて、特定の抱合型代謝物を群特異的かつ網羅的に解析可能となった。この手法を用いることにより、様々な疾患の診断マーカー候補分子を効率的に探索できる。

候補分子の診断マーカーとしての有用性が検証された場合、スクリーニング検査が必要になる。抗体や酵素を用いたバイオアッセイ系の開発において企業と連携する可能性がある。

• 主要臓器に転移を来したがん細胞は、リンパ節を摘出すると活性化する。この臨床現場で散見される事象にどんな分子が関与するのか？わたしたちの研究室では遠隔転移活性化マウスモデルを開発し、この活性化因子を探索している。このモデルではヒトのリンパ節と同等の大きさを有するMXHマウスを使用しており、 MXHマウスは当該研究室のオリジナルである。また、本モデルでの転移活性化率は100%を達成する。転移活性化分子の探索と同定は、新規薬剤の開発のみならず、がんの超早期診断が可能な新たな診断機器の開発につながるものと期待される。

製薬会社：がん活性化抑制分子や免疫活性化分子の探索から製剤化が可能
医療機器メーカー：がんの超早期診断が可能な新たな診断機器の開発

• 自然免疫は、感染症、急性炎症、自己免疫疾患などと密接に関係するだけでなく、最近、自然免疫と一見無関係とも思えるガンの転移やメタボリックシンドロームなどの疾患とも関係していることが明らかとなってきました。したがって、自然免疫は、創薬の重要なターゲットであります。これまでに、自然免疫の種間での共通性を利用して、ショウジョウバエ個体を用いた自然免疫スクリーニング系を確立し、自然免疫を活性化する化合物、あるいは抑制する化合物を同定しています。また、自然免疫シグナル機構を利用した新たな検出技術も開発しています。

創薬だけでなく、新たな検出技術の開発につながることが期待できます。

• 近年、アルツハイマー病をはじめとする加齢に伴う神経変性疾患は酸化ストレスによる細胞障害と神経炎症を基盤としていることが明らかにされている。これまでに我々は、転写因子NRF2による酸化ストレス応答の強化が多くの疾患を改善することを見いだしてきた。NRF2は強力な抗炎症作用も有することが明らかになったことから、NRF2活性化によるアルツハイマー病予防の可能性を検討している。

一部の野菜にはNRF2 を活性化する成分が含まれている。そこで、NRF2活性化作用を有する成分を増やすための作物品種改良、サプリメント開発などの事業に対して、細胞やマウスを用いた検証系を提供できる。

• 細胞小器官の研究は、それぞれの細胞小器官が持つ個性的な内部空間（ルーメン）の機能を解き明かすことを中心に進んできましたが、細胞小器官を形作っている膜そのものにも重要な機能が潜んでいると考え研究をすすめています。

自然免疫応答を惹起する重要分子STING は細胞内物質輸送によってその活性が厳密に制御されています。STING の輸送を制御する化合物の開発により、STING が関与する炎症応答を増強・緩和する薬剤につながることが期待されます（製薬業界）