本発明は、加齢に関連する脳疾患を鑑別可能な血中バイオマーカーに関する。脂肪酸結合タンパク質（FABPs）がレビー小体病のバイオマーカーとして機能することを発見し、加齢に関連する脳疾患群と健常対照群で血液中のFABPsレベルを測定した。その結果FABPsが各疾患を高い精度で識別可能であることを示した。本発明により、微量採血で済む血液バイオマーカーの利用により、脳疾患の早期予測や診断が可能になる。

脳疾患の確定診断には脳脊髄液採取やPET検査等の侵襲的方法が用いられる。血液バイオマーカーの開発には病態に関与する物質の特定が困難であった。本発明は同問題を解決し、新たな血液バイオマーカーを提供する。

• 本発明の特徴は、FABPsがレビー小体病のバイオマーカーとして機能することを初めて明らかにしたことである。具体的に、FABPsがアルツハイマー病AD、パーキンソン病PD、れDLB、軽度認知機能障害MCIの患者と健康な対照群で有意に差異が認められることを実証し、各疾患を高い精度で鑑別することが可能である。

本発明は、加齢に関連する脳疾患の鑑別技術を提供することで、高齢化社会における認知症や運動障害の早期治療介入を克服することが可能である。また本発明は微量採血で済むため患者の負担やコストを低減可能である。

• 分子診断に関しては、網羅的遺伝子発現解析や全エクソンシークエンスによる乳癌や大腸癌の治療選択に重要な予後予測法の開発、治療薬選択、発癌リスクに関わる独自の分子マーカーの探索研究を行い、臨床研究による検証研究に取り組んでいる。
• 抗がん薬の開発に関しては、新規HDAC/PI3 kinase2 重阻害剤の基礎開発（シーズ探索から非臨床試験）に取り組んでいる。

がん薬物療法に必要な新規バイオマーカーとしての診断薬や新規のがん分子標的治療薬としての用途が想定される。

• 通常のＸ線透視撮影は生体軟組織などのＸ線をあまり減衰させない構造に対して明瞭なコントラストを生成しない。Ｘ線が物質を透過するとき、わずかに屈折により曲げられる。通常のＸ線透視撮影では、Ｘ線は直進していると近似しているが、この屈折を検出・画像化することで、軟組織に対する感度が大幅に改善される。このような撮影を、Ｘ線透過格子を用いるＸ線Talbot 干渉計あるいはＸ線Talbot-Lau干渉計により実現している。

すでに、軟骨描出能を使ったリウマチ診断、および、乳がん診断（マンモグラフィ）への適用を目的とした医用機器開発を進めている。他の医用用途が開拓できれば、新たな産学連携が構築できると期待している。

• 血管新生は、がん、眼内血管新生病、粥状動脈硬化などの発症・進展と密接に関係することから、その効果的な制御法の確立が望まれている。抗血管新生薬としては、これまでにVEGFシグナル遮断薬が上市されているが、正常血管の障害に基づく副作用が問題となっている。当該研究者は、血管新生の分子機序に関する研究を展開し、血管内皮細胞が産生する血管新生抑制因子バゾヒビン１（vasohibin-1:VASH1）と、VASH1 とは拮抗的に血管新生を促進するVASH2の２つの新規分子を発見した。

V ASH1の作用増強、またはVASH2の作用阻害に基づく新たな治療法の開発を行う。VASH1タンパクを用いるか、VASH1が内皮細胞に作用して惹起する特性をリードにVASH1様活性を持つ低分子をスクリーニングしている。VASH2 については抗ヒトVASH2中和モノクローナル抗体を作成している。

• 抗体医薬に次ぐ分子標的医薬として注目されている核酸医薬であるが、効果的な薬効発現と表裏一体的課題であるオフターゲット効果と呼ばれる副作用の低減がその実用化に向けた重要な解決すべき問題点として指摘されている。我々は従来の方法論とは全く異なる、標的がん細胞内でのみ薬効を発現し、正常細胞内では副作用を発現しない“がん細胞選択的核酸医薬”という新しい研究戦略を提案し、その実現に向け研究を推進している。具体的には増幅期のがん細胞に特徴的な低血流に基づく細胞内低酸素状態、ハイポキシアに注目し、ハイポキシアにより誘起される細胞内pH低下をトリガーとした選択的薬効発現を実現する人工核酸創製に取り組み、核酸塩基の配向変化に基づく標的RNA認識のOn-Off スイッチングを実現した。現在東京医科歯科大学横田隆徳グループとの共同研究により、動物レベルの実証実験に取り組み、良好な初期的データを得ている。標的細胞選択的薬効発現という研究戦略は世界的にも類がなく、高い独自性を有しており、世界的に高く評価されている。

上記、がん細胞選択的核酸医薬創製の研究戦略は、幅広いハイポキシア状態疾患への適用が可能で、現在脳梗塞・心筋梗塞への展開も検討しており、次世代分子標的薬剤としての高い可能性を有していると評価されており、産学連携により早期実証実験に繋げていきたい。

• 我々は細胞分裂に関係する新規分子CAMP を発見し、この機能を抑制するとがん細胞の分裂が妨げられるだけでなく速やかに細胞死が起こることを見出した。これにより、細胞分裂期に作用する従来の抗がん剤で見られる耐性を抑えることができた。またCAMPの機能抑制による細胞死の促進は正常細胞では見られなかったことから、がん細胞特異的な薬剤耐性の少ない治療法の開発につながることが期待される。

CAMPの機能を抑制する化合物の開発は、薬剤耐性の少ない抗がん剤の創薬に結びつく可能性がある。

• 主要臓器に転移を来したがん細胞は、リンパ節を摘出すると活性化する。この臨床現場で散見される事象にどんな分子が関与するのか？わたしたちの研究室では遠隔転移活性化マウスモデルを開発し、この活性化因子を探索している。このモデルではヒトのリンパ節と同等の大きさを有するMXHマウスを使用しており、 MXHマウスは当該研究室のオリジナルである。また、本モデルでの転移活性化率は100%を達成する。転移活性化分子の探索と同定は、新規薬剤の開発のみならず、がんの超早期診断が可能な新たな診断機器の開発につながるものと期待される。

製薬会社：がん活性化抑制分子や免疫活性化分子の探索から製剤化が可能
医療機器メーカー：がんの超早期診断が可能な新たな診断機器の開発

• 分子診断に関しては、網羅的遺伝子発現解析や全エクソンシークエンスによる乳癌や大腸癌の治療選択に重要な予後予測法の開発、治療薬選択、発癌リスクに関わる独自の分子マーカーの探索研究を行い、臨床研究による検証研究に取り組んでいる。
• 抗がん薬の開発に関しては、新規HDAC/PI3 kinase2 重阻害剤の基礎開発（シーズ探索から非臨床試験）に取り組んでいる。

がん薬物療法に必要な新規バイオマーカーとしての診断薬や新規のがん分子標的治療薬としての用途が想定される。

• サイクロトロンで製造されるポジトロン放出核種を薬学・医学へ応用する研究を行っています。生体画像化技術のPETイメージングで利用するポジトロン標識薬剤の分子設計理論と標識合成法に関する基礎研究を基盤とし、がんやアルツハイマー病のPET用画像診断薬剤の開発、ミトコンドリア標的プローブの創製と画像医学診断(心筋血流、褐色脂肪組織) への応用、PET による薬物動態解析、薬効薬理研究に取り組んでいます。

新規ポジトロン標識技術・装置の開発。がん、認知症、循環器疾患のPET画像診断プローブの製品化。創薬候補化合物のポジトロン標識化とPET 薬物動態評価(動物、ヒト)。新薬( 候補) の生体薬効薬理評価